Великий притворщик

Великий притворщик

Ниже краткий пересказ статьи из BMJ о докторе-фальсификаторе, энтузиасте коллоидных растворов в интенсивной терапии.

в формате pdf
Boldt_BMJ

Иоахим Болдт, выдающийся анестезиолог из Германии, пользовался заслуженной репутацией по всему миру. Его почитали ведущим специалистом по инфузионной терапии. Болдт активно поддерживал применение коллоидных растворов, в особенности гидроксиэтилкрахмала, для поддержания объёма циркулирующей крови во время хирургических операций.
Иоахим Болдт

Однако в результате длительного расследования из 102 опубликованных с 1992 г. исследований Болдта 88 были отозваны. Болдт признан виновным во многих нарушениях, включая отсутствие одобрения комитетов по этике и фабрикацию результатов. Его выгнали с должности профессора в Клинике Людвигсхафен (в крупной больнице в г. Людвигсхафен в Германии), где он этими исследованиями и занимался.
Последствия отзыва такого объёма научных трудов сказываются на клинической практике, на контроле за научными исследованиями и на редакционной политике журналов.
Маски сняты
История началась в декабре 2009 г., когда в журнале Anesthesia and Analgesia (A&A) опубликовали исследование, сравнивавшее эффект двух растворов для заполнения аппаратов искусственного кровообращения, альбумина и гидроксиэтилкрахмала, на маркеры воспаления и органной дисфункции после операций(1).
Восемнадцатого декабря, через две недели после публикации, один читатель прислал по электронной почте письмо редактору журналу, Стивену Шаферу, в котором писал, что он озадачен. В письме говорилось, «Результаты очень постоянны, все очень статистически значимы при очень малых стандартных отклонениях».  Автор письма назвал результаты «экстраординарными, с учётом небольшого числа больных в исследовании». Кроме того, «данные о влиянии на показатели коагуляции и кровотечения особенно волшебные».
Стивен Шафер
Шафер, профессор анестезиологии в Колумбийском университете, рассказывает: «Болдт был невообразимо плодотворным автором. Он присылал примерно одну рукопись в месяц в наш и в другие анестезиологические журналы. Он предпочитал публиковать небольшие исследования, внешне недостаточно мощные, но часто с интересными результатами. Все статьи подписаны коллективом авторов, с репутацией в области анестезиологии. Его группа выглядела очень эффективной.»
Второе письмо по электронной почте, поступившее на следующий день, также подвергало сомнению аутентичность исследования. Шафер обратился по электронной почте к Болдту, с просьбой обсудить проблему. «Я думал тогда, что есть простое объяснение, что была допущена ошибка» говорит Шафер.
Статья прошла до публикации в журнале обычный процесс рецензирования. Шафер снова изучил материалы исследования, однако только с третьего раза он заметил, что кое-что не так.
«После операций у всех больных кислотно-щёлочной баланс был в идеальном состоянии. Такого в мировой истории ещё не было. Я сразу понял, что всё это фальшивка.» С печалью в голосе Шафер добавляет: «Очевидное становится очень очевидным, когда оно очевидно».
Шафер получил пятого января 2010 г. ещё одно сообщение, от известного специалиста , касавшееся малой вариабельности результатов Болдта.
На протяжении последующих недель Шафер звонил Болдту, обращался к нему по электронной почте, но ответа не было. «Я думаю, он надеялся, что я потеряю интерес. Но он меня не знает».
Шафер продолжал преследовать Болдта, а также искал организацию с соответствующими полномочиями. Клиникум Людвигсшафен — больница большая, однако своего комитета по исследовательской этике в ней нет, ею занимается служба федеральной земли Райнланд-Пфалц (RLP). Шафер обратился в конце концов к президенту земельной медицинской ассоциации, Ландсарцтекаммер (LAK-RLP). В мае 2010 г. ассоциация согласилась начать расследование.
Однако ассоциация эта могла расследовать только этические нарушения, а ценность самих исследований вне её компетенции. В октябре 2010 г. сделано заключение: одобрения комитета по этике не было, информированного письменного согласия не было, не было проспективной рандомизации. На основании этого заключения журнал AandA статью отозвал.
LAK-RLP, больница образовали комитет для расследования научной целостности исследований. Первоначальные данные опубликованы в ноябре 2010 г., из них вытекало, что никаких оригинальных лабораторных или клинических данных в поддержку результатов исследования не было. Руководитель группы перфузиологов свидетельствовал комитету, что альбумин не использовался для промывки перфузионных насосов с 1999 г., по данным аптеки альбумин в кардиохирургические операционные не поставлялся уже много лет. Комитет пришёл к заключению, что нет никаких убедительных данных, что исследование проводилось вообще.
Болдт признался в том, что подделал подписи соавторов в соответствующем бланке, отправленном в журнал AandA. Его уволили с должности в больнице. Хотя соавторы Болдта и отрицали участие в фабрикации данных, их тоже уволили, за несотрудничество со следствием (2).
В феврале 2011 г. LAK-RLP объявила, что изучила 74 научных статьи, в 68 из них не было одобрения комитета по этике. В результате редакторы 16 медицинских журналов, включая Anaesthesia и British Journal of Anaesthesia опубликовали открытое письмо, отзывавшее 89 статей Болдта (3).
Расследование ассоциации и больницы закончилось в августе 2012 г. (4). Не было документации вообще, или была, но неполноценная, по девяносто одному исследованию. По меньшей мере десять исследований содержали фальшивые заключения, например о числе больных или временных интервалах. Комитет сумел идентифицировать 455 больных, данные от которых использовал Болдт. Большинство этих больных люди пожилые, со множеством сопутствующих заболеваний. Однако никаких признаков вреда, нанесенного больным, не нашли.
Доклад группы расследования передали в прокуратуру, начато следствие уголовное. Болдт к тому времени из Германии уехал, по слухам работает анестезиологом, возможно в Чехии (прим. — слухи категорически отрицает МЗ Чехии).
Мотивы Болдта не ясны. Игнац Весслер, профессор фармакологии и руководитель комитета по этике LAK-RLP, говорит: «Я не думаю, что у Болдта был финансовый интерес. Но безусловно он стал одним из знаменитейших анестезиологов и мотивация была одна, публиковать, публиковать и публиковать».
Шаффер соглашается: «Я думаю, что всё дело в тщеславии и мании величия. У Болдта появилась мировая известность, он летал первым классом на различные конференции по всему миру. Его поили вином и кормили обедами, почитая ведущим специалистом в области инфузиологии».
 За лучший контроль
Эта история заставила учреждения и журналы пересмотреть свой надзор над исследованиями. Клиникум Людвигсхафен ужесточила процедурные требования по проведению клинических испытаний. Учреждён научный комитет, который должен в больнице контролировать все клинические испытания и обеспечить поддержку стандартов качества, а также поддержку для исследователей.
A&A поменяла свои требования к авторам. Например, все соавторы должны письменно подтвердить, что ознакомлены с оригинальными данными. Авторы должны указать наименование комитета по этике, одобрившего испытание. Шафер говорит: «После моего опыта с делом Болдта я понял, что мои представления о доверии в области науки исключительно наивные. Журнал должны поддерживать высокий индекс подозрительности».
Весслер призывает остальные журналы действовать по их образцу. «Все редакторы журналов должны получить копию разрешения от комитета по этике. Если бы этого правила придерживались ранее, никакого дела бы не случилось».
Хватит ли этих мер, чтобы остановить исследователя с подложными данными? Весслер: «К сожалению, нет. Предложенная европейская директива по клиническим испытаниям обязательность комитетов по этике не упоминает (5). Я думаю это неправильный сигнал».
Согласно Иену Робертсу, директору по клиническим испытаниям в Лондонской школе гигиены и тропической медицины: «Вся система публикаций порочна. Всегда будут люди потерявшиеся в жизни, в состоянии депрессии, разочарованные. Публикации это игра, в которую должны играть врачи для продвижения по службе. Важность этого несопоставима с информацией, влияющей на лечение сотен тысяч людей. Это устаревшая система. Клинические испытания должны регистрироваться на сайте в интернете, с общедоступным протоколом исследования и полученными результатами. Мы вместо этого надеемся просто, что автор не врёт».
Значение для клинической практики
Большой объём трудов Болдта относится к гидроксиэтилкрахмалу, синтетическому коллоиду, применяемому в интенсивной терапии с 1960-х годов. В Европе этот препарат используется чаще и по более широким показаниям, чем в США. Ведутся длительные дискуссии о преимуществах гидроксиэтилкрахмала по сравнению с другими в/в жидкостями, особенно кристаллоидами. Кристаллоиды значительно дешевле. Данные о пользе и вреде коллоидов противоречивые, сообщается о повышенном риске кровотечений, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, о риске анафилактического шока.
Ещё в 1998 г. Британский медицинский журнал опубликовал системный обзор Кохрейновского сообщества, с выводом о четырёх дополнительных смертях на каждые 100 больных, интенсивная инфузионная терапия у которых проводилась коллоидными растворами. Авторы заключали, что продолжение использование коллоидов в качестве плазмаэкспандеров не имеет обоснования [6].
Однако многие исследования Болдта использовались по всему миру в доказательной базе клинических руководств. Как только статьи с исследованиями Болдта были отозваны, шесть медицинских групп, включая Ассоциацию Хирургов и Общество Интенсивной Терапии объявили, что они отзывают свои клинические руководства по инфузионной терапии в Великобритании. (7).
Стевен Бретт, консультант по интенсивной терапии, член совета Общества Интенсивной Терапии, говорит:
«Как только вопрос о качестве исследований по коллоидным растворам возник, с нами немедленно связались  производители, нас заверили, что данные от Болдта не использовались. Нас заверили, что можете продолжать использовать коллоидные растворы. Однако у врачей-интенсивистов возникло чувство неловкости относительно использования коллоидных растворов, особенно при сепсисе.»
В июне 2012 г. обзор Кохрейновского сообщества не нашёл данных о снижении риска смерти при интенсивной инфузионной терапии коллоидными растворами у больных с травмой, с ожогами или после хирургических операций. Обзор заканчивался выводом, что поскольку коллоиды не давали преимущества в выживании и значительно дороже кристаллоидов, то трудно оправдать их применение вне рандомизированных контролированных испытаний. Однако данные Болдта на этот вывод не повлияли (8).
Иен Робертс, ведущий автор Кохрейновского обзора, говорит: «Болдт публиковал в основном небольшие испытание, относящиеся в основном к механизму действия препаратов. Они не имели большого количественного эффекта при вычислении летальности. При составлении нашего обзора мы использовали летальность в качестве основного исхода, так что мы исключили исследования Болдта, большой разницы не было».
Однако метаанализ, опубликованный в JAMA в феврале с.г. обнаружил, что исключение исследований Болдта значительно повлияло на результаты (9). Первоначально оказалось, что использование в/в растворов гидроксиэтилкрахмала не ассоциировалось с понижением летальности при сравнении с другими в/в жидкостями. Когда семь дискредитированных исследований Болдта исключили из анализа, оказалось, что гидроксиэтилкрахмал значимо повышал риск смерти и острого повреждения почек.
В сопутствующей редакционной статье профессор интенсивной терапии Массимо Антонелли из католического университета дель Сакро Куоре, г. Рим, говорит: «При включении исследований Болдта и соавторов, медицинское сообщество может вполне резонно решить, что применение гидроксиэтилкрахмала не является необоснованным. Однако анализ, из которого эти исследования были исключены, сдвигает баланс доказательств в пользу вреда» (10). «Это исследование подчёркивает серьёзные последствия научной недобросовестности на безопасность больных», добавляет профессор.
Клинические руководства сейчас пересматриваются. В марте прошлого года рекомендации Европейского Общества Интенсивной Терапии делают заключение, что гидроксиэтилкрахмал высокого молекулярного веса не должен применяться у больных с тяжёлым сепсисом вследствие риска острого повреждения почек (12).
Европейское медицинское агенство и FDA в США пересматривают безопасность гидроксиэтилкрахмала у реанимационных больных. В Великобритании NICE должен опубликовать новые руководства по инфузионной терапии в Ноябре.
Иен Робертс письменно обратился в Департамент Здравоохранения с призывом прекратить использование гидроксиэтилкрахмала в государственном здравоохранении Великобритании (Национальной Службе Здоровья). «Ничего сверхъествественного здесь нет — департамент здравоохранения должен прийти в каждую больницу и сказать, не используйте коллоиды. Но всё не так просто. Коллоиды много дороже кристаллоидов, опаснее, вероятно убивают каждый год в Великобритании 200-300 больных».
Ссылки:

References

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *