Почему нельзя верить клиническим руководствам

Это несколько сокращённый перевод статьи из Британского Медицинского Журнала, (BMJ), устойчивого лидера по популярности среди посетителей сайта упомянутого издания.

Ссылка: BMJ 2013; 346 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.f3830 (Published 14 June 2013)

Cite this as: BMJ 2013;346:f3830

Вновь и вновь слышны призывы: запретить, или хотя бы ограничить, участие авторов и спонсоров клинических рекомендаций с конфликтом интересов (читай: материальной заинтересованностью — МН). Проблема остаётся. Журналист Jeanne Lenzer провела своё расследование.

Тринадцатого апреля 1990 г. произошло беспрецедентное событие. Национальный институт здоровья США отправил каждому врачу в США факс, с разъяснениями, как правильно лечить спинальную травму с применением высоких доз глюкокортикоидов. Многие нейрохирурги испытывали сомнения насчёт доказательной базы, однако две уважаемых организации опубликовали обзор и клинические руководства, нейрохирургам пришлось подчиниться.

Прошло двадцать лет, вышли новые клинические руководства. О серьёзном вреде от высоких доз глюкокортикоидов при спинальной травме. Эта история, и другие, ей подобные, показывают этические сложности, возникающие, когда доктора получают предвзято составленные клинические руководства. Возникает вопрос: почему процедуры, направленные на обеспечение объективности, не срабатывают.
Если доктор настроен скептически в отношении научной основы клинических руководств, у него есть два выхода. Он может следовать руководству, даже подозревая, что приносит вред, или игнорировать руководства, делать то, что он считает правильным, рискуя порицанием со стороны представителей своей профессии и возможно всей своей карьерой. [1, 2, 3, 4]. Это не теория; есть данные, что даже когда доктора полагали, что клин. руководство вредоносно, составлено односторонне и предвзято, они, в значительном проценте, продолжали ему следовать.

Тревожный прецедент

В начале 1990-х стандартом лечения острой спинальной травмы стали глюкокортикостероиды (ГКС) в высокой дозе. Кохрейновский обзор эту тактику поддержал. Кохрейновское сотрудничество (Cochrane Collaboration) славится строгими стандартами в отношении конфликта интересов, однако в данном случае единственным обозревателем оказался Michael Bracken, декларировавший, что время от времени он консультировал производителей ГКС компании Pharmacia и Upjohn [7]. Кроме того он был ведущим исследователем в единственном веховом исследовании, опубликованном в New England Journal of Medicine, каковое было в основе Кохрейновского обзора.

Нейрохирургов обзор не убедил. Многие высказывали озабоченность частыми инфекционными осложнениями, продлённым пребыванием в стационаре, смертями в группе ГКС в высокой дозе [9,10].
По оценке одного специалиста, высокие дозы ГКС при спинальной травме убили больше больных за 10 лет, чем нападение на башни-близнецы в Международном центре торговли [5].

Опрос более тысячи нейрохирургов показал, что только 11% из них верили в эффективность и безопасность такого лечения. Только 6% полагали, что оно, лечение, должно быть стандартом. Однако когда спросили, будете ли вы продолжать назначение высоких доз ГКС, 60% ответили утвердительно. Многие опасались судебного преследования за отклонение от «стандартов». [5].

Наконец в марте этого (2013) года стандарт пересмотрели до наоборот. Конгресс нейрохирургов выпустил новые клинические руководства. Конгресс обнаружил, что «не существует доказательной базы уровня классов I или II, или III, в пользу применения высоких доз ГКС при спинальной травме. Однако нет доказательств уровня классов I, II, III о вредоносном или смертельном воздействии высоких доз ГКС.»[11].

Консенсус производителей

Обычно клинические руководства составляют большие группы авторов, представителей медицинской специальности, и другие профессиональные организации.
На первый взгляд трудно представить себе как могут получиться односторонние, предвзятые рекомендации при таком количестве специалистов-составителей, да ещё и под эгидой крупных профессиональных организаций, однако факты свидетельствуют, это происходит нередко.
Недавнее исследование обнаружило, что финансовый конфликт интересов наблюдается у 71% председателей и 90,5% сопредседателей комитетов по клинической политике [12].

Эффект может быть сильным. FDA, изучая безопасность прогестоген дроспиренона, проголосовала за то, что польза от препарата превышает риск. Однако если исключить тех участников голосования, что связаны с производителем, решение могло быть противоположным [13].
Односторонние клинические руководства могут иметь сильный, далеко идущий эффект. Руководств опубликовано тысячи [14], и, если их поддерживают высокоуважаемые профессиональные медицинские общества, они иногда de facto служат «стандартами лечения», их используют для разработки протоколов медицинских учреждений, по ним оценивают качество работы врача, используют их и страховые компании при определении размеров выплат.
По клиническим руководствам могут отбирать препараты для формуляров, их используют как «надёжный источник» в поддержку заключений экспертов при рассмотрении дел о врачебных ошибках [4]. Восемдесят четыре процента врачей обеспокоены влиянием производителей на составление клинических руководств [12], однако страх судебного преследования вынуждает врачей следовать клиническим руководствам, которые они считают неполноценными и опасными для больных.

Несмотря на повторные призывы запретить или ограничить участие в составлении клинических руководств авторов с конфликтом интересов [15,16], и их спонсоров, в большинстве клинических руководств конфликт интересов сохраняется [17], что делает выпускаемые ими руководства менее чем надёжными.

Преувеличенные заявления о пользе альтеплазы при инсульте

Такой же сценарий был в отношении использования тромболитических препаратов (альтеплаза) при инсульте. Ранее в этом году Американский Колледж Врачей Неотложной Помощи вместе с Американской Академией Неврологии выпустили
рекомендации класса доказательности A [18,19] по альтеплазе при остром инсульте. Совместные рекомендации трёх уважаемых профессиональных сообществ должны указывать на всеобъемлющую поддержку тактики лечения и хорошую доказательную базу. Однако опрос в интернете 548 врачей неотложной помощи показал, что только 16% врачей поддержвают новые руководства [20]. Опрос этот с точки зрения науки неполноценный, однако и другие опросы показывают значительный скептицизм среди врачей отделений неотложной помощи, и лечение остаётся спорным. [21-27].

Авторы клинических руководств заявляют, что оппозиция незначительная. Andy Jagoda, член комитета, составлявшего клин. руководство, профессор, председатель общества неотложной медицины в Медицинской школе Маунт Синай, говорит, что «почти все» врачи-интерны «верят в активаторы tPA при инсульте». Другой автор клинических руководств, Steven R. Messe, ассистент-профессор неврологии в больницы университета Пенсильвании, сказал BMJ, что «только небольшое, но громогласное меньшинство [врачей неотложной помощи] являются противниками».
В предшествующем опросе вообще утверждалось, что врачи неотложной помощи не против применения альтеплазы при инсульте. На первый взгляд, это заявление оправдано: опрос показал, что 83% врачей сказали, что пропишут альтеплазу [21]. Однако, на вопрос, есть ли научное обоснование в применении альтеплазы, утвердительно ответили только 49% врачей.

Альтеплазу для острого инсульта одобрили после клинического испытания 1995 г., проведенного Национальным институтом неврологии и инсульта (NINDS), показавшем абсолютное снижение инвалидизации на 13% [28]. Сторонники тут же стали продвигать лечения с преувеличенными заявлениями.
Американская кардиологическая ассоциация (AHA) объявила, что альтеплаза может «спасать жизни», однако в 2002 г. это утверждение пришлось отозвать назад, когда было указано на отсутствие улучшения выживаемости [29]. В 2007 г. ведущие специалисты по инсульту со связями с производителями препарата повторили заявку о «спасении жизней» в газете New York Times, предполагая, что слишком мало больных с инсультом получают лечение вследствие консерватизма врачей неотложной помощи. Позднее газета опубликовала короткое исправление, в котором говорилось об отсутствии доказательств того, что упомянутый препарат спасает жизни [30].

Так же как в случае с высокодозовыми ГКС при острой спинальной травме, заявления о пользе лечения основывались на спорных научных данных. Скептики говорят, что несбалансированность в группах при включении в РКИ, использование анализа в подгруппах и просто случайность могут объяснить заявляемое преимущество [24, 26, 31-33]. Они указывают, что только два из 12 РКИ тромболитиков показали преимущества. Пять испытаний пришлось завершить раньше времени из-за отсутствия преимуществ, повышения летальности и значимого учащения кровоизлияний в мозг [33].
Это ещё не всё, комитет, составлявший клинические рекомендации, не включил данные от самого большого исследования.
Messe, один из авторов клинических руководств и представитель компании Boehringer Ingelheim, партнёра по маркетингу компании Genentech до апреля 2011 г., сообщил нашему журналу, что исследование IST-3 (International Stroke Treatment, международное лечение инсульта) потому не включили в анализ, потому что исход «показал преимущества в подгруппах», и потому, что больные были не из той популяции, что в NINDS.
Однако эффект по основному исходу в IST-3 (лечение инсульта в первые шесть часов) был отрицательным, а заявленные преимущества обнаружены после вторичного анализа. Когда Messe указали на это, он признал, что по основному исходу результат отрицательный и сказал «Никто и не говорит, и мы не рекомендуем, лечение до 6 часов».
Рекомендация класса A Американского Колледжа Врачей Неотложной помощи выглядит особенно удивительно, потому что больше всех критиковали лечение альтеплазой именно врачи неотложной помощи.
В опросе 1105 врачей неотложной помощи 40% сказали, что они не склонны использовать альтеплазу при инсульте даже в идеальных условиях, рекомендованных протоколом NINDS [34]. Две трети врачей называли риск значимого внутримозгового кровоизлияния как фактор, вызывающий максимальную озабоченность.
Четверть врачей говорили о недостатке явной пользы от этого лечения [34]. Это выглядит понятным, в свете Кохрейновского обзора, показавшего, что при альтеплазе растёт риск смертельного внутримозгового кровоизлияния в четыре раза, и тромболитики в целом ассоциируются со значимым приростом летальности к концу прослеживания, 30 дополнительных смертей на каждую тысячу пролеченных больных [35].
Curt Furberg, видный методолог и бывший советник FDA, говорит: «самые надёжные данные приходят от кохрейновских системных анализов». Fugberg возражает против анализов в подгруппах в поисках пользы от препаратов, «когда клинические испытания гетерогенные, важно смотреть на суммарный показатель. Никогда не делайте выводов из анализа post hoc. Нельзя просто выбирать данные в поддержку предпочитаемого вами тезиса, спрашивая, какой результат через 2 часа? А через два часа десять минут? Через три часа? По чистой случайности можно найти что-нибудь, что поддерживает ваш предвзятый взгляд».
Самые лучшие клинические руководства, которые можно купить за деньги: как это происходит.
Сторонники альтеплазы запустили проект организации в США «больниц, сертифицированных для лечения инсульта», в рамках которого больницы выделяли ресурсы на обеспечение скорейшего назначения альтеплазы соответствующим больным.
Скорая помощь будут направлять больных с подозрением на инсульт в упомянутые стационары, отсюда большие финансовые последствия от этого проекта.
Эти усилия, и подобные им, например кампания «Мозговой приступ», активно поддерживаются Американской Кардиологической Ассоциацией и Ассоциацией Инсультной, партнёрами объединённой комиссии (квазиправительственного агенства, аккредитующего больницы) в продвижении идеи сертификации больниц по лечению инсульта.
В упомянутые ассоциации были направлены десятки миллионов долларов от компаний Genentech, Boehringer Ingelheim и Novo Nordisk. Эти компании занимаются маркетингом альтеплазы.
В недавно выпущенных клин. руководствах Американская Кардиологическая Ассоциация утверждает, что «сделаны все усилия, дабы избежать любого действительного или потенциального конфликта интересов, возникающего в результате деловых интересов членов комитета составителей руководства».

Тем не менее, согласно заявлению авторов, тринадцать из пятнадцати авторов имеют связи с производителями продуктов для диагностики и лечения инсульта, одиннадцать — с компаниями, выводящими на рынок альтеплазу [19]. В 2010 г., через два года после организации комитета для написания руководства, политика по конфликту интересов пересмотрена, в будущем ни руководитель группы авторов, ни большинство из авторов не должны иметь никаких связей с производителями.

Озабоченность надёжностью клинических руководств заставила Институт Медицины рекомендовать, чтобы в идеале вообще никто из авторов не имел конфликта интересов [14]. Если включены отдельные авторы с профессиональным конфликтом интересов, который невозможно исключить (например, карьера зависит от лечения определённой группы заболеваний), они должны быть в меньшинстве [14].

В клинических руководствах, выпущенных совместно Американским Колледжом Врачей неотложной помощи и Американской Академией Неврологии, три из восьми членов признали связи с производителями. Однако у семерых были связи с производителями, прямые или непрямые, через участие в Фондах по образованию и исследованию при Неотложных неврологических состояниях (FERNE), предоставляющему неограниченные гранты для непрерывного медицинского образования.
Читатели клинических руководств вряд ли узнают, что согласно налоговым ведомостям за 2008 г., 100% из 97000 долларов, предоставленных этим фондом, поступили от фармацевтических компаний, в том числе 50000 долларов от Genentech. Президент фонда и его основатель, Edward P Slogan является известным сторонником применения альтеплазы при инсульте [36]

Какие клинруководства не возьми, подавляющее большинство председателей и сопредседателй комитетов состоят в особых отношениях с производителями, и, при отборе авторов с желательной точкой зрения, можно получить желательный результат с далеко идущими последствиями.
Отбор членов комитета самый, быть может, мощный и важный инструмент для достижения результата.
Семь из восьми участников ранее уже выступали в печати и с лекциями о пользе альтеплазы при инсульте. Восьмой, Robert Wears, называет себя «агностиком», однако говорит, что его удивило, когда его назвали среди авторов, так как он лично ушёл из комитета ещё шесть лет назад.
Скептиков в группе авторов не было
Когда представителя Американской Академии Неврологии спросили, почему в комитете нет скептиков, он ответил: «Возможное мнение участников комитета авторов по данной теме не имеет значение при отборе, потому что процесс разработки клинических руководств является сугубо научно обоснованным»
Wears, высоко чтимый методолог, профессор неотложной медицины из Центра наук о здоровье Университета штата Флорида, был в комитете методологом.
Он сказал, что ушёл из комитета частично по причине разочарования в процессе составления клинических руководств.
На вопрос, почему фамилия Wears осталась среди членов комитета, Rhonda Whitson, руководитель по клинической практике в колледже, ответила «Он наверное думал, что его роль в комитете по tPA закончилась раньше, чем на самом деле… Однако на протяжении проекта он принимал полноценное участие, соответственно своей роли».

Проблема широко распространена
Конфликтных клинруководств много.

В 2006 г. New England Journal of Medicine опубликовал статью, предостерегающую от слишком активного лечения анемия эритропоетином при болезнях почек.
У больных, слишком активно леченных эритропоэтином, чаще развивалась сердечная недостаточность и больше была потребность в диализе. [37]. Тем не менее в руководствах 2007 г., выпущенных национальном почечным фондом, получающим многомиллионные дотации от компаний — производителей эритропоэтина, рекомендуют продолжать активное лечение [38].
В 2004 г. вновь опубликованные клин руководства по холестерину расширили число больных с показаниями для снижения холестерина. Выяснилось, что все авторы, кроме одного были связаны с производителями препаратов, снижающих холестерин [39].
Однако доктора продолжают следовать и этим, и другим клиническим руководствам, несмотря на одностороннесть. Как сказал один докладчик на гериатрической конференции на Виргинских островах в этом году, «когда дерьмо полетит с вентилятора, мы скажем, что делали, как все, даже, когда то, что делают все не очень хорошо».

Notes
Cite this as: BMJ 2013;346:f3830
Footnotes
↵Cundiff D. The story behind a whistleblower doctor license reinstatement hearing. KevinMD.com, 6 January 2010. www.kevinmd.com/blog/2010/01/story-whistleblower-doctor-license-reinstatement-hearing.html.
↵Garber AM. Evidence-based guidelines as a foundation for performance incentives. Health Aff (Millwood) 2005;24:174-9.Abstract/FREE Full Text
↵Timmermans S, Mauck A. The promises and pitfalls of evidence-based medicine. Health Aff (Millwood)2005;24:18-28.Abstract/FREE Full Text
↵Molloy S, Middleton F, Casey AT. Failure to administer methylprednisolone for acute traumatic spinal cord injury—a prospective audit of 100 patients from a regional spinal injuries unit. Injury2002;33:575-8. CrossRefMedlineWeb of Science
↵Lenzer J. NIH secrets: study break. New Republic2006 Oct 6. www.newrepublic.com/article/national-institutes-health-fred-geisler-spinal-cord.
↵Canadian Association of Emergency Physicians. Steroids in acute spinal cord injury. CJEM2003;5:7-9. Medline
↵Bracken MB. Steroids for acute spinal cord injury. Cochrane Database Syst Rev2009;1:CD001046.
↵Bracken M, Shepard MJ, Collins WF, Holford TR, Young W, Baskin DS, et al. A randomized, controlled trial of methylprednisolone or naloxone in the treatment of acute spinal-cord injury. N Engl J Med1990;323:1207-9.CrossRefMedline
↵Nesathurai S. Steroids and spinal cord injury: revisiting the NASCIS 2 and NASCIS 3 trials. J Trauma1998;45:1088-93.MedlineWeb of Science
↵Coleman WP, Benzel D, Cahill DW, Ducker T, Geisler F, Green B, et al. A critical appraisal of the reporting of the National Acute Spinal Cord Injury Studies (II and III) of methylprednisolone in acute spinal cord injury. J Spinal Disord2000;13:185-99.CrossRefMedlineWeb of Science
↵Hurlbert RJ, Hadley MN, Walters BC, Aarabi B, Dhall SS, Gelb DE, et al. Pharmacological therapy for acute spinal cord injury. Neurosurgery2013;72:93-105.CrossRefWeb of Science
↵Kung J. Failure of clinical practice guidelines to meet institute of medicine standards: two more decades of little, if any, progress. Arch Intern Med2012;172:1628-33.CrossRefWeb of Science
↵Lenzer J, Epstein K. The Yaz men. Washington Monthly2012 Jan 9. www.washingtonmonthly.com/ten-miles-square/2012/01/the_yaz_men_members_of_fda_pan034651.php.
↵Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. National Academies Press, 2011.
↵Ransohoff DF, Pignone M, Sox HC. How to decide whether a clinical practice guideline is trustworthy. JAMA2013;309:139-40. CrossRefMedlineWeb of Science
↵Guyatt G, Akl EA, Hirsh J, Kearon C, Crowther M, Gutterman D, et al. The vexing problem of guidelines and conflict of interest: a potential solution. Ann Intern Med2010;152:738-41.Medline
↵Gale EA. Conflicts of interest in guideline panel members. BMJ2011;343:d5728. FREE Full Text
↵Clinical policy: use of intravenous tPA for the management of acute ischemic stroke in the emergency department. Ann Emerg Med2013;61:225-43. CrossRef
↵Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke2013;44:870-947. Abstract/FREE Full Text
↵Poll on support for new guidelines on tPA for stroke. SurveyMonkey2013. www.surveymonkey.com/s/CBF2ZDB.
↵Scott PA, Xu Z, Meurer WJ, et al. Attitudes and beliefs of Michigan emergency physicians toward tissue plasminogen activator use in stroke: baseline survey results from the Increasing Stroke Treatment through Interactive behavioral Change Tactic (INSTINCT) Trial hospitals. Stroke2010;41:2026-32. Abstract/FREE Full Text
↵Fatovich DM. Believing is seeing: stroke thrombolysis remains unproven after the third international stroke trial (IST-3). Emerg Med Australas2012;24:477-9. CrossRefMedline
↵Hoffman JR, Cooper RJ. How is more negative evidence being used to support claims of benefit: the curious case of the third international stroke trial (IST-3). Emerg Med Australas2012;24:473-6. CrossRefMedline
↵Hoffman JR, Schriger DL. A graphic reanalysis of the NINDS Trial. Ann Emerg Med2009;54:329-36.CrossRefMedlineWeb of Science
↵Klauer K. History repeating: questioning tPA. Emerg Physicians Monthly, 2012 Nov. www.epmonthly.com/columns/in-my-opinion/history-repeating-questioning-tpa/.
↵Newman D. The guideline, the science, and the gap. Scientific medicine and research translation.17 April 2013. http://smartem.org/content/guideline-science-and-gap.
↵Newman DH, Shreves AE. Thrombolysis in acute ischaemic stroke. Lancet2012;380:1053-4; author reply 1054-5. Medline
↵National Institute of Neurological Disorders. Stroke rt PASSG. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med1995;333:1581-7. CrossRefMedlineWeb of Science
↵Lenzer J. Alteplase for stroke: money and optimistic claims buttress the “brain attack” campaign. BMJ2002;324:723-9. FREE Full Text
↵Kolata G. Lost chances for survival, before and after stroke. New York Times 2007 May 28. www.nytimes.com/2007/05/28/health/28stroke.html.
↵Radecki RP. Skepticism about thrombolytics in stroke is not unreasonable. Nat Rev Neurol2011;8:176. Medline
↵Fatovich DM. Response to the recent best evidence topic on the use of thrombolysis in stroke. Emerg Med J2012;29:82. FREE Full Text
↵Newman D. Thrombolytics for acute ischemic stroke. TheNNT.com 2012. www.thennt.com/nnt/thrombolytics-for-stroke/.
↵Brown DL, Barsan WG, Lisabeth LD, Gallery ME, Morgenstern LB. Survey of emergency physicians about recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Ann Emerg Med2005;46:56-60. CrossRefMedlineWeb of Science
↵Wardlaw JM, Murray V, Berge E, Del Zoppo GJ. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev2009;4:CD000213. Medline
↵Sloane EP. Clinical Use of tPA in acute ischemic stroke. www.uic.edu/com/ferne/pdf/chile1103/sloantpa_acep_chile1103_lecture.pdf.
↵Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med2006;355:2085-98. CrossRefMedline
↵Armstrong D. Medical journal spikes article on industry ties of kidney group. Wall Street Journal 2006 Dec 26. http://online.wsj.com/article/SB116709354076459273.html.
↵Abramson JE, Barnard RJ, Barry HC, Bezruchka S, Brody H, Brown DL, et al. E.petition to the National Institutes of Health seeking and independent review panel to re-evaluate the national cholesterol education project guidelines. 2004. http://cspinet.org/new/pdf/finalnihltr.pdf.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *