Тяжёлый сепсис и септический шок

Сепсис

 
Тяжёлый сепсис и септический шок

 

Сепсис

Медицинский журнал Новой Англии, или просто Журнал, начал цикл публикаций по интенсивной терапии. Первая большая статья — обзор о прогрессе в науке и практике о сепсисе. Как всегда, на высшем уровне.

Ниже пересказ, по ссылке — в формате pdf.

Гиппократ полагал, что сепсис есть гниение плоти. Согласно Галену напротив, сепсис процесс благотворный, без него рана не заживёт. Когда Sommelweis, Pasteur и др. показали роль болезнетворных возбудителях, сепсис стали расценивать как заражение крови, вторжение в организм патогенных микроорганизмов, распространяющихся по кровеносному руслу.

 

 

Появились антибактериальные препараты: антибиотики возбудителя убивают, а больной всё равно умирает. Стало ясно, что дело не только в болезнетворных микроорганизмах. Новые исследователи видели в основе патогенеза сепсиса не возбудителя, а хозяина.

В 1992 г. знаменитый консенсус определил сепсис как системный воспалительный ответ, возникающий при множестве инфекций, причём септицемия не является ни необходимым, ни достаточным условием, а сам термин септицемия полезной информации не несёт.

Комитет предложил термин тяжёлый сепсис: сепсис + органная дисфункция, а септический шок — это сепсис, осложнённый рефрактерной к жидкостной нагрузке артериальной гипотензией или гиперлактатемией. В 2003 г. был ещё один консенсус, повторявший предыдущие положение, с одним дополнением: лейкоцитоз и тахикардия могут быть и при неинфекционных заболеваниях, следовательно пользы для дифференциальной диагностике сепсиса не дают.

С тех пор сепсисом, или тяжёлым сепсисом, называют синдром инфекции, осложнившейся нарушением функции внутренних органов.

Заболеваемость. Этиология.

Заболеваемость сепсисом зависит от

  1. критериев органной недостаточности с одной стороны
  2. установления связи между инфекцией и этой недостаточностью с другой.

Органную недостаточность часто определяют через необходимость соответствующего лечения: например, ИВЛ — лёгочная недостаточности или диализ — недостаточность почечная, это с точки зрения эпидемиологов называется «леченная заболеваемость сепсисом», в противоположность заболеваемости истинной. В США тяжёлый сепсис диагностируют у 2% госпитализированных, половина из них лечится в ОРИТ, составляя 10% всех госпитализированных в отделения интенсивной терапии. Всего говорят о 750 000 больных с тяжёлым сепсисом в год, причём число это растёт.

Существует определённая путаница между септицемией и тяжёлым сепсисом, связанная с использованием МКБ9.

В других развитых странах заболеваемость тяжёлым сепсисом на сходном уровне. В странах, где реанимационных коек немного, оценить заболеваемость сепсисом сложно. Если экстраполировать по леченной заболеваемости сепсисом в США, всего от тяжёлого сепсиса страдает 19 млн человек в год по всему миру. Истинная заболеваемость должна быть значительно выше.

К тяжёлому сепсису приводят как вне-, так и внутрибольничные инфекции. Половина приходится на пневмонию, затем идут инфекции брюшной полости и мочевыводящих путей. Посев крови положительный только в половине случаев, и у трети больных нет высева культуры микробов ниоткуда вообще. Самые распространённые возбудители: Staph. aureus и Strep. pneumoniae, среди грам-отрицательных чаще всего встречаются E.coliKlebsiella spp.Pseud. aeruginosa.

С 1979 по 2000 гг. грамположительная инфекция обогнала грамотрицательную в этиологии сепсиса. Однако в недавнем исследовании с участием 14000 больных из ОРИТ в 75 странах мира грам-отрицательные микробы изолировали у 62% больных (с положительными результатами посевов), грам-положительные у 47% и грибы у 19%.

Факторы риска:

  1. предрасположенность к инфекциям

2) предрасположенность к органной дисфункции.

Например, хронические болезни (СПИД, ХОЗЛ, онкологические болезни), иммуносупрессивные препараты. Органной дисфункции способствуют генетическая предрасположенность, особенности возбудителя и предшествующее состоянии функции внутренних органов. Влияют возраст, пол, раса / этническая группа: сепсис чаще развивается у младенцев и стариков, чаще у мужчин, чаще у чернокожих.

Что касается генов, кодирующих цитокины и прочие важные для патогенеза сепсиса протеины, то данные исследований непостоянны, отражая гетерогенность исследуемых популяций. Недавно исследовали зависимость между геномом больного и ответом на противосептические препараты, крупных исследований по подверженности сепсису или исходам при сепсисе в зависимости от генотипа не проводилось.

Клиника

Многообразна. Зависит от

  1. места инфекции,
  2. микроорганизма,
  3. состояния здоровья больного,
  4. времени начала лечения.

Первые признаки органной дисфункции могут быть весьма незначительными. В клинических руководствах можно найти длинные списки ранних признаков угрозы сепсиса и его серьёзных осложнений (табл. №1).

Табл. 1 Диагностические критерии сепсиса, тяжёлого сепсиса и септического шока

Сепсис (подтверждённая инфекция, или подозрение на инфекцию плюс ≥ 1 из следующего)†

Общие показатели

Лихорадка (температура внутренней среды > 38,3°С)
Гипотермия (температура внутренней среды < 36°C)
Учащение пульса (>90 в мин. или  >2 СКО выше возрастного предела) Тахипное
Нарушение сознания
Значительный отёк, или положительный баланс жидкости (>20 мл/кг веса на протяжении 24 ч) Гипергликэмия (глюкоза плазмы > 120 мг/дл [6,7 мМ/л]) в отсутствие сахарного диабета

Показатели воспаления

Лейкоцитоз (> 12000/мм3)
Лейкопения (< 4000/мм3)
Лейкоциты в норме, но > 10% молодые формы
Повышение  C-реактивного белка (> 2 СКО над верхней границей нормы)

Повышение прокальциотонина (> 2 СКО выше нормы)

Показатели гемодинамики

Артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм рт.ст.; среднее < 70 мм рт.ст.; или снижение систолического АД на  > 40 мм рт.ст. у взрослых или на >2 СКО ниже возрастной нормы)

Повышение смешанной венозной сатурации гемоглобина кислородом (>70%)‡

Повышение сердечного индекса (>3.5 л/мин/кв.м)§

Показатели органной дисфункции

Артериальная гипоксемия (FiO2/PaO2 < 300)
Острая олигурия (диурез < 0,5 мл/кл/ч или 45 мл/ч минимум 2 ч подряд)
Повышение креатинина > 0,5 мг/дл (> 44 мкМ/л)
Нарушение коагуляции (МНО > 1,5; или ЧАТВ > 60 с)

Паралитическая кишечная непроходимость (осутствие шумов перистальтики)

Тромбоцитопения (<100 000/мм3)

Гипербилирубинэмия (общий билирубин  > 4 мг/дл [68 мкМ/л])

Показатели перфузии тканей

Повышение лактата ( >1 мМ/л)

Замедление заполнения капиллярного русла или сосудистый рисунок

Тяжёлый сепсис (сепсис + нарушение функции внутренних органов)
Септический шок (сепсис + либо рефрактерная гипотензия [не реагирующая на в/в вливания] или гиперлактатэмия)¶

* Адаптивровано из Levy et al.5
† У детей диагностическими критериями сепсиса служат симптомы воспаления плюс инфекция с гипертермией или гипотермией (ректальная t >38,5°C or <35°C, соответственно), тахикардия (при гипертермии может и не быть), и как минимум одно из следующего, что указывает на органную дисфункцию: нарушение сознания, гипоксемия, повышение лактата сывороткиl, или полный и быстрый пульс.

‡ в норме смешанная венозная сатурация кислородом выше 70% наблюдается у новорождённых и детей (детская норма, 75 — 80%).

§ Для детей норма сердечного индекса 3,5 — 5,5 л/мин на кв. м.
¶Рефрактерная гипотенизя — сохраняющаяся, или требующая вазопрессоров после вливания болюса жидкости. Чаще всего органная дисфункция складывается из поражений дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Поражение дыхательной системы проявляется в виде острого респираторного дистресс-синдрома, ОРДС, то есть двусторонние инфильтраты в лёгких без сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистая недостаточность проявляется снижением АД и повышением лактата сыворотки.

АД часто не поднимается даже после адекватного восполнения жидкости,  требуется инфузия вазопрессоров, наблюдается и нарушение функции миокарда.

Центральная нервная система: нарушение сознания и делирий, обычно без очаговых поражений при нейровизуализации. Электроэнцефалография показывает неочаговую энцефалопатию.

Реанимационная полинейропатия, миопатия, особенно часто у больных долго пролежавших в ОРИТ.

Острое поражение почек: снижение выхода мочи, повышения креатинина плазмы; часто требуется заместительная ренальная поддержка.

При сепсисе нередко наблюдаются паралитическая кишечная непроходимость, повышение АлТ, нарушение регуляции глюкозы крови, тромбоцитопения, ДВС, нарушение функции надпочечников и синдром эутироидной слабости.

Исходы

До появления современной интенсивной терапии с поддержкой функции жизненно-важных органов исход при тяжёлом сепсисе и септическом шоке в основном был один — летальный.

Ещё тридцать лет тому назад летальность от септического шока превосходила 80%. Однако прогресс в подготовке персонала, лучший мониторинг, быстрое начало лечения основного заболевания, поддержка отказывающих органов позволили снизить летальность до 20-30%.

По мере снижения летальности внимание сфокусировано теперь на кривой выживания. Многочисленные исследования показывают, что среди выписанных из стационара после тяжёлого сепсиса  сохраняется повышенная летальность в последующие месяцы и годы.

У выживших часты физические и неврологические дефекты, сдвиги настроения, низкое качество жизни.

В недавнем исследовании большой когорты американцев Health and Retirement (Здоровье и пенсия) показано, что сепсис достоверно ускоряет физическое и неврологическое увядание организма.

Патогенез

Поначалу верили в излишний воспалительный ответ. В дальнейшем Bone et alсформулировали идею о компенсаторном противовоспалительном синдроме, следующим за воспалением.

Как бы то ни было, стало ясно, в ответ на инфекцию начинаются воспалительные и противовоспалительные процессы, направленные на избавление от инфекции и восстановление тканей с одной стороны, и вызывающие повреждение органов и вторичную инфекцию — с другой.

Специфика у индивидуального больного зависит от вида микроорганизма (нагрузка, вирулентность) и состояния организма хозяина (генетические особенности, сопутствующие болезни). Различия могут проявляться на региональном, местном и системных уровнях).

Рис. 1 Ответ хозяина при тяжёлом сепсисе

Характеризуется и воспалительной (верхняя часть рисунка, в красном) и противовоспалительной, подавляющей иммунитет, составляющими (внизу рисунка, в синем). Направление, выраженность и длительность этих реакции определяется и факторами хозяина (например, генетические особенности, возраст, сопутствующие заболевания, принимаемые лекарственные препараты) и факторами возбудителя (микробная нагрузка, вирулентность). Воспалительный ответ инициируется взаимодействием между «молекулярными образами, присущими возбудителю» и образ-распознавающими рецепторами 1) на поверхности клеток хозяина (толл-подобные рецепторы, TLR и лектиновые рецепторы C-типа, CLR), 2) в эндосомах (TLR), в цитоплазме (индуцируемые геном ретиноевой кислоты 1 — подобные рецепторы

(RLR) и рецепторы, напоминающе домены олигомеризации связывания нуклеотидов (NLR). Вследствие избыточного воспаления происходит сопутствующее повреждение тканей и некротическая смерть клеток,  что ведёт к высвобождению молекулярных образов, ассоциированных с повреждением, так называемых молекул опасности, поддерживающих воспаление как минимум частично воздействия на те же образ-распознаваемые рецепторы, что запускаются возбудителями.

Составляющие и направление ответа хозяина на инфекцию со временем меняются, соответственно клиническому течению. Полагают, что воспалительная реакция (направленная на избавление от патогенного возбудителя) ответственна за сопутствующее повреждение тканей, в то время как противовоспалительный ответ (ограничивающий местное и системное повреждение тканей) повышает чувствительность к вторичным инфекциям.

Врождённый иммунитет

В последнее десятилетие мы узнали много нового о распознавании патогенов. Патогены активируют иммунные клетки путём взаимодействия с образ-распознающими рецепторами, которых есть четыре основных класса:

  1. толл-подобные рецепторы,
  2. лектиновые рецепторы типа C,
  3. рецепторы возбуждаемые ретиноевой кислотой, подобные гену-1,
  4. рецепторы, связывающие нуклеотиды домена олигомеризации.

Особенно важны последние, действующие в составе протеиновых комплексов «инфламмасом». (рис. 1). Эти рецепторы распознают структуры, общие для разных видов микроорганизмов, так называемы патоген-ассоциированные молекулярные образы, в результате происходит стимуляция транскрипции воспалительных генов и инициация врождённого иммунитета.

Те же самые рецепторы реагируют с эндогенными молекулами, высвобождаемыми из повреждённых клеток, так называемые молекулярные образы, ассоциированные с повреждением, или «алармины», например протеин высокомобильной группы B1, S100 — протеин, внеклеточные ДНК и РНК и гистоны. Алармины высвобождаются и при неинфекционном повреждении — при травме, например, отсюда концепция фундаментального сходства патогенеза полиорганной недостаточности при сепсисе и других неинфекционных реанимационных заболеваниях.

Нарушение коагуляции

Тяжёлый сепсис почти наверняка приводит к нарушению свёртывания крови и часто к синдрому ДВС. Избыточное отложение фибрина обусловлено воздействием тканевых факторов, трансмембранных гликопротеинов, находящихся во многих типах клеток; нарушением механизмов антикоагуляции, включая систему протеина C и антитромбина; нарушением удаления фибрина вследствие угнетения фибринолитической системы (рис. 2). Рецепторы, активируемые протеазами (PAR) формируют молекулярную связь между коагуляцией и воспалением. Из них основные при сепсисе — рецепторы PAR1 (всего четыре подтипа).

Рис.2 Органная недостаточность при тяжёлом сепсисе и дисфункция сосудистого эндотелия и митохондрий

При сепсисе происходит тромбоз мелких сосудов, вследствие одновременной активации коагуляции (опосредованной тканевым фактором) и нарушением антикоагулянтных механизмов, вследствие уменьшенной активности эндогенного пути антикоагуляции (опосредованного активированным протеином С, антитромбином и ингибитором пути тканевого фактора) плюс нарушение фибринолиза вследствие повышения высвобождения ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1). Способность к выработке активированного протеина С нарушена, как минимум частично, вследствие уменьшения экспрессии двух эндотелиальных рецепторов: тромбомодулина (TM) и эндотелиальных рецепторов протеина С. Образованию тромбов способствуют внеклеточные нейтрофильные ловушки (NET), формирующиеся из гибнущих нейтрофилов. Тромбоз ведёт к гипоперфузии тканей, усугубляющейся вследствие расширения сосудов, гипотензии и уменьшения способности эритроцитов к деформации. Оксигенация тканей ещё больше снижается после утраты барьерной функции эндотелия вследствие: 1)потери функции сосудистого эндотелиального (VE) кадгерина, 2) нарушений в плотном соединении клеток друг с другом, 3)высокого уровня ангиопоэтина-2 и 4)дисбаланса между сфингозин-1-фосфатными рецеторами 1 (S1P1) и S1P3 внутри сосудистой стенки, которое как минимум частично связано с предпочтительной индукцией S1P3 через протеаз-активируемые рецепторы 1 (PAR1) в результате уменьшения соотношения протеин С / тромбин. На субклеточном уровне утилизация кислорода нарушена вследствие повреждения митохондрий от оксидативного стресса.

Иммуносуппрессия и противовоспалительные механизмы

Существуют гуморальные, клеточные и невральные механизмы, уменьшающие потенциально опасные эффекты воспалительного ответа (Рис. 1). Фагоциты могут переключиться на противовоспалительный фенотип, способствующий восстановлению тканей, регуляторные Т-клетки, клетки-супрессоры миелоидного происхождения могут подавить воспаление.

Невральные механизмы: так называемый нейровоспалительный рефлекс, сенсорная часть — через афферентные волокна блуждающего нерва в ствол головного мозга, откуда эфферентные волокна блуждающего нерва активируют  селезёночный нерв солнечного сплетения, это ведёт к высвобождению норадреналина в селезёнке и секреции ацетилхолина подгруппой клеток CD4.

Ацетилхолин в свою очередь нацелен на альфа-7 холинэргические рецепторы макрофагов, подавляет выход воспалительных цитокинов. В опытах на животных разрыв этой невральной системы при помощи ваготомии повышал подверженность эндотоксиновому шоку. Стимуляция эфферентных волокон вагуса или непосредственно альфа-7 рецепторов уменьшала системное воспаление.

У больных, которые начало сепсиса пережили, но всё ещё по тяжести состояния остаются в реанимации, наблюдаются признаки иммунодепрессии. Частично это проявляется уменьшением экспрессии HLA-DR на миелоидных клетках.

У таких больных часто сохраняются очаги инфекции, несмотря на антимикробную терапию, или активируется латентная инфекция вирусная.

Во многих исследованиях было подтверждено снижение реактивности лейкоцитов крови по отношению к патогенным возбудителям у больных с сепсисом. Эти данные подкреплены недавними посмертными исследованиями, показавшими сильные функциональные нарушения спленоцитов, полученных от больных, умерших от сепсиса в отделении реанимации.

Признаки иммуносуппрессии наблюдаются не только в селезёнке, но и в лёгких. И в селезёнке, и в лёгких усиливается экспрессия лигандов для ингибиторных рецепторов Т-клеток на клетках паренхимы. Показана роль стимуляции апоптоза в угнетении иммунитета и смерти при сепсисе, особенно у В-клеток, CD-4, дендритных клеток фолликулов. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов также может способствовать иммуносупрессии, ассоциированной с сепсисом.

Органная дисфункция

Механизмы органной недостаточности изучены частично, по-видимому ключевую роль играет нарушение оксигенации тканей. (рис. 2).

Несколько факторов ухудшают доставку кислорода, в т.ч. гипотензия, снижение способности эритроцитов к деформации, внутрисосудистые.

Воспаление может нарушать функцию эндотелия сосудов, смерть клеток, нарушение целостности барьера приводит к накоплению жидкости под кожей и в полостях.

Нарушает утилизацию кислорода клетками и повреждение митохондрий вследствие окислительного стресса и других механизмов.

Более того, повреждённые митохондрии высвобождают во внеклеточное пространство алармины, в т.ч. митохондриальную ДНК, формиловые пептиды, которые могут активировать нейтрофилы и способствовать дальнейшему повреждению тканей.

Лечение

Кампания Пережить Сепсис (международный консорциум профессиональных сообществ, участвующих в оказании неотложной помощи, лечению инфекционных больных и интенсивной терапии) выпустила недавно третий пересмотр своих клинических руководств 10по тяжёлому сепсису и септическому шоку. В этих рекомендациях выделяют два этапа: 1) этап первоначального лечения: ориентиры на первые шесть часов после госпитализации, и 2) этап дальнейшего лечения, в отделении реанимации.

Табл. 2 Клин. руководство по лечению тяжёлого сепсиса и септического шока, от Кампании Пережить Сепсис

Элементы лечения

Реанимация

Целе-ориентированная реанимация в первые шесть часов от диагноза (1С)

В/в интенсивная инфузия кристаллоидами, в уме держим альбумин (1В)

Альбумин добавляем, когда для поддержания АД требуется большой объём кристаллоидов (2С)

Гидроксиэтилкрахмалы не используем (1С)

Первичная жидкостная нагрузка кристаллоидами у больных с гипоперфузией тканей и подозрением на гиповолемию до ≥ 30 мл/кг (1С)

Продолжаем жидкостную нагрузку до улучшения гемодинамики (1С)

Вазопрессор №1 — норадреналин, поддерживать среднее АД ≥ 65 мм рт.ст. (1В)

Если норадреналина не хватает, добавляем адреналин (2В)

При отмене норадреналина по переносимости добавляем вазопрессин, 0,03 Ед/мин.(UG)

Дофамин избегаем, назначаем только той группе больных, что с малым риском аритмий, или с выраженной левожелудочкой систолической недостаточностью или с редким пульсом, например. (2С)

Назначаем добутамин, или добавляем его к вазопрессорам при наличии недостаточности миокарда  (повышенное давление заполнения или низкий сердечный выброс) или если гипоперфузия сохраняется несмотря на достаточные внутрисосудистый объём и среднее артериальное давление (1С)

Гидрокортизон в вену, если инфузионная терапия и вазопрессоры восстановили гемодинамику, не давать. Если даём гидрокортизон, доза 200 мг в сутки. (2С)

Целевой гемоглобин 70-90 г/л у больных без гипоперфузии, ИБС или острого кровотечения (1В)

Лечение инфекции

Посев до назначения антибиотика (1С)

Визуализация для подтверждения очага инфекции (UG)

Антибиотик широкого спектра в пределах часа после диагноза тяжёлого сепсиса / септического шока (1В/1С)

Ежедневно наново пересматривать антибиотикотерапию, имея в виду деескалацию по возможности (1В)

Дренирование источника инфекции, с учётом риска и пользы избранной методики в пределах первых 12 ч после диагностики (1С)

Дыхательная поддержка

Применять низкий ДО и ограничивать уровень давления плато на вдохе при ОРДС (1А/1В)

Минимально необходимое ПДКВ при ОРДС (1В)

Если ОРДС вызван сепсисом, ПДКВ установить лучше повыше (2С)

Использовать манёвр вовлечения у больных с тяжёлой рефрактерной гипоксемией, причиненной ОРДС (2С)

ИВЛ на животе для больных с септическим ОРДС и PaO2/FiO2 < 100, если в больнице персонал такой тактике обучен.

Если не противопоказано, поднимаем головной конец кровати вверх у больных на ИВЛ (1В)

Применять консервативную инфузионную стратегию при ОПЛ/ОРДС, если нет гипоперфузии тканей (1С)

Отключать от ИВЛ по протоколу (1А)

Поддержка ЦНС

Седировать по протоколу, с увеличением дозы по предопределённым величинам (1В)

По возможности у больных без ОРДС миорелаксантов не применять (1С)

Больным с тяжёлым, ранним ОРДС миорелаксанты коротким курсом, до 48 ч (2С)

Общеподдерживающие меры

Поддерживать уровень глюкозы крови по протоколу, с началом введения инсулина если глюкоза крови два раза подряд окажется > 180 мг/дл (10 мМ/л), целевой уровень глюкозы ниже 180 мг/дл (10 мМ/л) (1А)

При почечной недостаточности или перегрузке жидкостью назначаем один из видов продолжительной веновенозной гемофильтрации или перемежающегося гемодиализа (2В)

Профилактика тромбоза глубоких вен (1В)

Профилактика стрессовой язвы во избежание кровотечения из верхних отделов ЖКТ (1В)

Оральное или энтеральное питание по переносимости, а не полное голодание или только в/в глюкоза в первые 48 ч после диагноза тяжёлого сепсиса/септического шока (2С)

Понимаем конечную цель лечения, план лечения, и помним о лечении умирающих (1В)

Внедрение этих рекомендаций улучшает исходы.

В основе этапа неотложного лечения — обеспечить сердечно-легочную реанимацию, снизить немедленный риск от неконтролируемой инфекции. Реанимация подразумевает введение в/в жидкости и вазопрессоров, с кислородной поддержкой и ИВЛ по необходимости. Отдельные компоненты лечения, необходимые для оптимизации интенсивной терапии, выбор и объём жидкости, соответствующий гемодинамический мониторинг, роль дополнительных вазоактивных препаратов оспариваются и подвергаются исследованиям в клинических испытаниях. Многие из этих проблем будут освещены в дальнейшем.

Тем не менее, некоторые формы интенсивной терапии признаны жизненно важными. Рекомендуется стандартизированный подход, дабы обеспечить быстрое и эффективное лечение. Для первоначального лечения инфекции необходимо 1) сформулировать предварительный диагноз, 2) сделать посев, и 3) своевременно назначить подходящий антибиотик. По возможности очаг инфекции дренируют.

Выбор эмпирического антибиотика определяется местом инфекции, условиях, в которых она началась (внебольничная или внутрибольничная, или в доме для престарелых, например), анамнезом, резистентностью местных микроорганизмов.

Неправильная или несвоевременно начатая антимикробная терапия повышает летальность. Так что в/в антибиотик начинать как можно раньше, с перекрытием всех вероятных патогенов. Пока неясно, даёт ли преимущества комбинированная терапия по сравнению с единственным антибиотиком соответствующего спектра действия.

Текущие руководства рекомендуют комбинированную терапию только для сепсиса при нейтропении и/или вызванного разновидностями синегнойной палочки.

Противогрибковые препараты следует назначать только больным с высоким риском инвазивного кандидоза.

Больного надлежит перевести в соответствующее отделение, обычно реанимационное, для последующего лечения. После первых шести часов внимание сосредоточивается на мониторинге и поддержке функции внутренних органов, профилактике осложнений и де-эскалации лечения по возможности. Деэскалация первоначального антимикробного лечения от широкого спектра к узконаправленному  может предотвратить возникновение резистентности, снизить риск токсических осложнений, снизить затраты. Данные от обсервационных исследований показывают безопасность такого лечения.

Сейчас в рекомендациях остался только один иммуномодулятор, это гидрокортизон коротким курсом, 200-300 мг в сутки на протяжении 7 дней или по мере потребности в вазопрессорах для больных с рефрактерным шоком. Такие рекомендации основываются на результатах метаанализов, хотя два крупнейших испытания дали противоречивые результаты. Ещё одно испытание продолжается.

В поиске новых видов лечения

Неудачи

Одно из великих разочарований последних тридцати лет — неспособность конвертировать прогресс в расшифровке биологических механизмов сепсиса в высокоэффективные методики лечения. Испытывались и высокоспецифические препараты, и более широкого спектра действия. Специфические препараты можно разделить на те, что должны прервать первоначальный цитокиновый каскад (антилипополисахаридные и антицитокиновые стратегии) и те, что должны нормализовать коагуляцию (антитромбин, активированный протеин C).  Единственный препарат из этой группы, что получил одобрение для использования в клинике — активированный протеин C.

Однако, уже после внедрения его в практику эффективность и безопасность оказались под большим вопросом. Проведено было повторное испытание, не показавшее пользы от лечения активированным протеином C, в результате производитель, компания Eli Lilly, отозвала препарат с рынка.

Остановлена дальнейшая клиническая разработка CytoFab, поликлонального антитела к фактору некроза опухоли, по причине отсутствия эффекта. На этом крупномасштабные испытания антицитокиновых стратегий в лечении сепсиса пока закончились.

Среди иммуномодуляторов в широком смысле глюкокортикоиды исследовались больше всего.

Были надежды на в/в иммуноглобулин, но важные вопросы так и остались неразрешёнными, и в повседневную практику он не вошёл.

Статины, по данным обсервационных исследований, уменьшают заболеваемость сепсисом и улучшают исходы при тяжёлых инфекциях вообще и при сепсисе в частности, однако в рандомизированных контролированных испытаниях это подтвердить не удалось, поэтому в повседневную практику не вошли и статины.

Проблемы с разработкой лечебных методик

На фоне всех этих неудач исследователи подвергают сомнению саму методику разработки препаратов против сепсиса.

На преклиническом этапе препарат испытывают на молодых, здоровых мышках, или крысах, подвергаемых воздействию септических факторов (бактерии, или например их токсины), лечение при этом испытуемые животные получают мало или вовсе никакого.

Настоящие же больные с сепсисом часто пожилые или с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. Это может повлиять на ответ хозяина и повысить риск дисфункции органов.

Более того, смерть в клинике обычно наступает несмотря на назначение антибиотиков, интенсивной терапии, реанимации. Вероятно механизм развития заболевания в таких условиях сильно отличается от острого эксперимента на животных в отсутствие поддерживающего лечения.

Велики межвидовые различия и с точки зрения генетики.

В клин. испытаниях критерии включения очень широки, препарат назначается по стандартной методике, на короткое время. Как препарат повлияет на ответ организма на лечение, на взаимодействие с патогенным микроорганизмом — известно мало, зато основной исход обычно смерть от всех причин.

Наверное, это слишком упрощающая стратегия, в которой больных, которым препарат может помочь, не отбирают, терапию по реакции хозяина и клиническому течению болезни не меняют, а важные эффекты несмертельного характера не учитывают.

Новые стратегии

Надежды возлагают на новые стратегии прецизионной медицины, с лучшими доклиническими моделями, целенаправленной разработкой препаратов и клин. испытаниями с лучшим отбором больных, измерением исходов, и назначением препаратов.

Например, включить в доклинический этап животных с большим генетическим разнообразием, старшего возраста и с сопутствующими болезнями.

Проводить эксперименты долгосрочные, с мощной поддерживающей терапией, что лучше изобразит поздние стадии сепсиса и полиорганной недостаточности, создаст реальные условия для испытаний препарата.

Кроме того, в преклинических исследованиях может быть удастся обнаружить биомаркеры терапевтического ответа, аналогичные человеческим.

Пример узконаправленной разработки лекарств: мутантный активированыый протеин C, не способствующий антикоагуляции, защищает в опытах на животных от смерти от сепсиса но не повышает риск кровотечения.

Биомаркеры, например образы экспрессии лейкоцитов периферической крови, могут помочь стратифицировать больных в более гомогенные подгруппы и разрабатывать узконаправленные лечебные методики.

Понимание иммуносупрессии при сепсисе поднимает возможность использование иммуностимуляторов, например интерлейкина-7, гранулоцит- макрофаг- колонийстимулирующего фактора, или интерферона, однако такое лечение в идеале следует оставить только для больных, у которых иммуносуппрессия уже идентифицирована или хотя бы предполагается в будущем.

Таким образом лечение такое возможно только на базе лабораторных измерений, типа экспрессии HLA-DR. У выживающих после сепсиса наблюдаются и нейрокогнитивные нарушения, это открывает переспективы для новых препаратов, что испытываются сейчас при деменции и сходных болезнях.

Дизайн клинических испытаний можно изменить, чтобы легче включить все эти новые идеи. Например, можно легче справиться с неопределённостями в начале испытания по отношению к отбору больных и стратегии применения лекарственного препарата, если организовывать исследования на основе теоремы Байеса.

Исследования можно начинать с несколькими группами, а затем оставлять только группу с наилучшими результатами на базе предопределённых заранее правил рандомизации. Особенно полезно такое при испытании комбинированной терапии или когда вновь начинают учитываться потенциальные биомаркеры или ответ на препараты.

Заключение

Тяжёлый сепсис и септический шок проблема старая и неотложная одновременно. С прогрессом в интенсивной терапии, распространением знаний, научно-обоснованных руководств, клиницисты делают большие шаги в понижении риска неминуемой смерти при сепсисе.

Больных, выживших после сепсиса, становится больше, больше и проблем с длительными последствиями этой смертельной ранее болезни.

Нужна стратегия, котораях охватит многие миллионы больных с сепсисом, далёких пока от современной интенсивной терапии.

Прогресс в молекулярной биологии даёт нам понимание сложности распознавания патогенов, путей сигнализации у хозяина и указания, каким образом ответ макроорганизма сбивается с правильного пути.

Однако применить в деле эту информацию, воплотить её в современной новой терапии оказалось трудно. Дальнейшее улучшение исходов у больных с сепсисом возможно путём разработки новых препаратов, новых, более совершенных методик организации и проведения клинических испытаний.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *