Нужны другие цели или другая интенсивная терапия

Нужны другие цели или другая интенсивная терапия

 В формате pdf
EGOT_ NEJM
Целе-ориентированная интенсивная терапия у больных с ранним септическим шоком
Источник:

Опубликовано на сайте neim.org 1 октября 2014 г.
Авторы:
Исследование   ARISE (Australian Resuscitation in Sepsis Evaluation): исследование интенсивной терапии при сепсисе в Австралии.
Группа клинических испытаний австралийского и новозеландского обществ интенсивной терапии.
Источник финансирования: гранты Национального совета по исследованиям в области здоровья и медицины, фонд Альфреда.
Контекст.
Тяжёлый сепсис встречается примерно 300 случаев на 100 тыс. населения в год. Существенная доля больных поступает непосредственно в отделение неотложной помощи. Летальность у них 20-50%.
В 2001 г. рандомизированное испытание показало эффективность ранней целе-ориентированной интенсивной терапии (РЦОИТ), т.е. ранней интенсивной терапии, направленной на достижение определённых гемодинамических и др. показателей, по определённому протоколу.
В результате РЦОИТ включили в протокол лечения тяжёлого сепсиса кампании Пережить сепсис. Несколько нерандомизированных испытаний показали хороший результат. Однако не все были уверены в безопасности отдельных элементов упомянутого протокола и особенно в безупречности первоначального клинического испытания, не говоря уже об инфраструктуре и ресурсах, необходимых для практического воплощения РЦОИТ.
В США, в клинических медицинских центрах проходило испытание ProCESS (Protocolized care for Early Septic Shock, лечение начального септического шока по протоколу). Испытывали РЦОИТ и стандартизированное лечение вообще. Результат отрицательный, выживание в группе вмешательства не улучшилось. ARISE запланировано и проведено вне Соединённых Штатов, как в клинических больницах, так и в обычных лечебных учреждениях.
Исследование ARISE одно из трёх, помимо упомянутого ProCESS и ProMISe (Protocolized Management in Sepsis, протоколированное лечение сепсиса), должных оценить результативность РЦОИТ.
Методы и ход исследования
— С 5 октября 2008 по 23 апреля 2014 гг.
— Проспективное, рандомизированное, в параллельных группах, в 51 центре медицинской помощи, как третьего уровня, так и в городских и сельских больницах. Большая часть участвовавших учреждений в Австралии и Новой Зеландии, шесть центров в Финляндии, Гонконге и Ирландии.
В упомянутых учреждениях до исследования протоколов интенсивной терапии сепсиса не существовало, и измерение ScVO2 (сатурация кислородом гемоглобина центральной венозной крови) для направления интенсивной терапии обычно не производилось.
Критерии включения
Больные ≥ 18 лет, у которых в пределах первых шести часов после обращения в приёмное отделение:
  1. подтверждённая инфекция, или подозрение на таковую
  2. два или более критериев системного воспалительного ответа
  3. рефрактерная гипотензия или гипоперфузия
Рефрактерная гипотензия:
систолическое АД < 90 мм рт.ст. ИЛИ среднее АД < 65 мм рт.ст. после инфузии 1000 мл жидкости на протяжении 60 мин.
Гипоперфузия:
лактат крови ≥ 4,0 мМ/л.
Рандомизация производилась в первые два часа по достижению критериев включения.
Первая доза антибактериального препарата вводилась до рандомизации.
Критерии исключения:
i ) возраст до 18 лет
ii) противопоказания к катетеризации верхней полой вены
iii) противопоказания к переливанию препаратов/компонентов крови
iv) гемодинамическая нестабольность вследствие острого кровотечния
v) ожидаемый летальный исход в пределах 90 ближайших дней вследствие фонового заболевания
vi) неотвратимая и неизбежная смерть
vii) отказ от лечения (типа «не реанимировать» и т.д.), требуемого протоколом
viii) перевод из стационара другого учреждения
ix) беременность
x) невозможность начать РЦОИТ в первый час или продолжать её на протяжении 6 часов
Рандомизация
Один к одному, на обычное лечение или на РЦОИТ  на ближайшие шесть часов. Исследование было открытым, по очевидным причинам.
Методика
Контрольная группа
Лечащие врачи принимали решения где и как будут обследованить и лечить больного, измерение ScVO2  в первые шесть часов не разрешалось.
Группа вмешательства (РЦОИТ)
Специалисты, обученные проведению РЦОИТ  Больные, по местным условиям, лечились или в отделении неотложной помощи, или в ОРИТ. РЦОИТ была стандартизирована по разработанной методике.
  1. Устанавливались артериальный и венозный катетеры для непрерывного измерения ScVO2, в первый час после рандомизации.
  2. Алгоритм интенсивной терапии основывался на оригинальной методике РЦОИТ, соблюдался на протяжении 6 часов.
Алгоритм РЦОИТ:
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Исходы
Основной исход:
Смерть, то есть летальность в первые девяносто дней от рандомизации.
Среди вторичных исходов:
длительность выживания на протяжении первых девяносто дней, летальность в ОРИТ, 28-дневная летальность, длительность пребывания в отделении неотложной помощи, ОРИТ или в больнице вообще, потребность в ИВЛ и длительность ИВЛ, вазопрессорной поддержки и почечной заместительной терапии. Направление выписки (для выживших). Прекращение лечения (например, указание на отказ от реанимации к моменту смерти), побочные эффекты.
Анализ проводился по назначенному лечению.
Заранее предопределены были и подгруппы для анализа. Больных разделили: по странам, по возрасту (<  65 или ≥ 65 лет), по подсчёту APACHE II (< 25 или ≥ 25), по наличию/отсутствию ИВЛ, рефрактерной гипотензии, уровню лактата (< 4,0 мМ/л или ≥ 4,0 мМ/л), по потребности в в/в инфузии (< 20 или ≥ 20 мМ/л).
Результаты
Из 1600 включенных больных выпали из исследования по той или иной причине всего 12, то есть в анализ по назначенному лечению вошли 1588 человек: 792 в группе РЦОИТ и 796 в контрольной.
Демографические и клинические характеристики между группами не различались. Возраст в группах РЦОИТ и контрольной соответственно 62,7 ± 16,4 и 63,1 ± 16,5 лет, мужчин соответственно 60,2 и 59,3%, подсчёт APACHE II 15,4 ± 6,5 и 15,8 ± 6,5, к рандомизации на инвазивной ИВЛ находились 9,0 и 8,0%, на вазопрессорах 21,8 и 21,7%, инфузии получили 2515 ± 1244 и 2591 ± 1331 мл (34,6 ± 19,4 и 34,7 ± 20,1 мл/кг) (имеется в виду объём инфузии до госпитализации и в больнице до рандомизации). Рефрактерная гипотензия у 70,0 и 69,8%. Уровень лактата 6,7 ± 3,3 и 6,6 ± 2,8. Медиана времени от обращения в отделение неотложной помощи до рандомизации составила 2,8 ч (межквартильный интервал, МКИ 2,1 — 3,9) в группе РЦОИТ 2,7 (МКИ 2,0 — 3,9) в группе обычной помощи.
Антимикробная терапия и посевы
Медиана времени от обращения в п.о. до первой дозы антибактериального препарата не различалась между группами, была 70 минут (МКИ 38 — 114 минут) в группе РЦОИТ и 67 минут (МКИ 39 — 110) в группе контрольной. Очаги инфекции чаще всего были в лёгких и в мочевыводящих путях, положительный результат посева крови у 38% больных в обеих группах. Очаг инфекции искоренялся у 9,8% больных в группе РЦОИТ и 12,2% в группе контрольной (р = 0,14).
Лечение
Непосредственно из п.о. в ОРИТ поступило 690 больных (87,0%) в группе РЦОИТ и 614 (76,9%) в контрольной группе (р < 0,01). Центральный венозный катетер для измерения ScvO2 установлен в первые шесть часов у 714 больных (90%) группы РЦОИТ  Медиана времени до установки ЦВК составила 1,1 ч (МКИ 0,7 — 1,6 ч), среднее ScvO2 составило 72,7 ± 10,5%. В группе контрольной ЦВК в первые шесть часов установлен 494 (61,9%) больных. Медиана времени до установки ЦВК 1,2 ч (МКИ 0,4 — 2,6 ч). Никому в контрольной группе ScvO2 не контролировали.
Объём инфузии достоверно выше в первые шесть часов лечения в группе РЦОИТ  1964 ± 1415 мл против 1713 ± 1401 мл в контрольной группе, р < 0,001. На РЦОИТ больные получили больше вазопрессоров 66,6% против 57,8%, больше трансфузий эритроцитов 13,6% против 7,0%, больше добутамина 15,4% против 2,6% (р < 0,001 для всех). С шестого по семьдесят второй час вазопрессоров больше получала группа РЦОИТ  58,8% против 51,5% (р = 0,004), равно как и добутамина (9,5% против 5,0%).
Раньше времени РЦОИТ остановили у 18 (2,3%) больных. Медиана времени до отмены РЦОИТ составила 3,5 ч (МКИ 1,2 — 5,6 ч). Чаще всего это был отказ от лечения (5 больных), перевод в операционную (двое) или в другое учреждение (трое).
Показатели и анализы
К концу шестого часа среднее АД было выше в группе РЦОИТ 76,5 ± 10,8 мм рт.ст. против 75,3 ± 11,4 мм рт.ст., р = 0,04. Другие показатели между группами не различались. Доля больных группы РЦОИТ  у которых достигуты назначенные цели, или по крайней мере которые получили соответствующую терапию, если цели достигнуты не были: 99,6% по периферической сатурации гемоглобина кислородом, 88,9% по ЦВД, , 94,1% по среднему АД, 95,3% по ScvO2. К 72 часу после рандомизации показатели между группами не различались.
Основной исход
К 90-му дню от рандомизации умерло 147/792 (18,6%) в группе РЦОИТ и 150/796 (18,8%) в контрольной группе, получавшей обычное лечение, р = 0,90. Абсолютная разница риска смерти -0,3% (95% доверительный интервал, ДИ -4,1 — 3,6%). Не различалась между группами и время выживания, одинаковой была летальность между подгруппами, предопределёнными заранее.
Вторичные исходы
Медиана времени пребывания в отделении неотложной помощи после рандомизации в группе РЦОИТ была меньше, 1,4 ч (МКИ 0,5 — 2,7) против 2,0 ч. (МКИ  1,0 — 3,8) в контрольной группе, р < 0,001. Инфузию вазопрессоров больше больных получили в группе РЦОИТ 76,3% против 65,8% (р < 0,001), однако медиана длительности инфузии не различалась значимо между группами: 29,4 ч (МКИ 12,9 — 61,0) и 34,2 ч (МКИ 14,0 — 67,0), соответственно, р = 0,24. Других значимых различий по вторичным исходам не было.
Побочные явления
Значимых различий не было, 56 больных (7,1%) в группе РЦОИТ и 42 (5,3%) в контрольной, р = 0,15.
Заключение.
Целеориентированная интенсивная терапия не улучшала ни 90-дневной выживаемости, ни других показателей, а именно длительности поддержки внутренних органов и систем, больничной летальности, длительности пребывания в стационаре.
Этот результат соответствует выводам из исследования ProCESS и ставит под сомнения включение ранней РЦОИТ в клинические рекомендации по лечению больных с септическим шоком и тяжёлым сепсисом.
Положительные результаты РЦОИТ в предшествующих, меньших испытаниях, скорее связаны с ошибкой «инфляции положительного результата», внутренне присущей небольшим одноцентровым исследованиям [1].
Исследование хорошо организовано. Так, антибактериальные препараты назначались ещё до рандомизации, чтобы нивелировать фактор времени начала антибактериальной терапии. Почти все больные прослежены до исхода. Методика статистического анализа опубликована заранее.
Особенности исследования ARISE:
Летальность ниже, чем в первоначальном исследовании РЦОИТ (30,5% в группе РЦОИТ и 46% в группе обычного лечения)  [2]. Вообще, сепсиса становится больше, но летальность больных с сепсисом снижается, примерно на 1% в год, причём снижение это началось до начала кампании Пережить Сепсис. Так, в Австралии и Новой Зеландии с 2000 по 2012 гг. летальность снизилась с 35% до 18,4% [3, 4], в клинических испытаниях с 1991 г. летальность и вовсе снижалась по 3,0% в год[5].
Возможно, больные в этом исследовании были в лучшем состоянии в плане тяжёлых сопутствующих заболеваний.
Авторы приходят к заключению, что в ранней целе-ориентированной интенсивной терапии следует искать или другие цели, или другую интенсивную терапию, а пока включение РЦОИТ в стандарты лечения выглядит под большим вопросом.
[1] Bellomo R, Warrillow SJ, Reade MC. Why we should be wary of single-center trials.
Crit Care Med 2009;37:3114-3119
[2] Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368-1377
[3] Kaukonen K-M, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012.
JAMA 2014;311:1308-1316
[4] The Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation (ARISE) Investigators, Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Adult Patient Database (APD) Management Committee. The outcome of sepsis and septic shock presenting to the emergency departments of Australia and New Zealand. Crit Care Resusc 2007;9:8-18
[5] Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey AJ. Two decades of mortality trends among patients with severe sepsis: a comparative meta-analysis.
Crit Care Med 2014;42:625-631

 

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *