Ангиотензин II при вазодилататорном шоке

Одна из основных причин госпитализации в отделение реанимации — шок. Низкое АД является главным признаком шока, соответственно подъём АД одна из главных целей лечения. Дистрибутивный, или вазодилататорный шок у 2/3 всех больных с шоком. АД поднимают обычно инфузией вазопрессоров.

Норадреналин (рекомендован как №1) и адреналин, оба инотропные и вазопрессорные, а также вазопрессин в низких дозах, чистый вазопрессор, действует на рецептор VA1.

Есть ещё один кандидат в вазопрессоры, с третьим механизмом действия, стимулирует протеин Gp в гладких мышцах сосудов: ангиотензин II. Об ангиотензине II при шоке писали ещё пятьдесят лет назад, однако до 2013 г. специалисты считали, что эта терапия “устарела”.

Интерес к ангиотензину II возвратился в 2014 г., в небольшом, зато хорошо спроектированном пилотном испытании показали, что он может снижать потребность в норадреналине при вазодилататорном шоке.

В этом номере Журнала Khanna и соавторы описывают результаты испытания ATHOS-3 (Angiotensin II for the Treatment of High-Output Shock), рандомизированное, двойное слепое контролированное исследование, в котором сравнивали ангиотензин II против плацебо у 344 больных с вазодилататорным шоком, причём у 80% шок был септическим.

Все больные на момент рандомизации получали обычные вазопрессоры, в основном норадреналин. Ангиотензин II или плацебо добавлялись на фоне лечения вазопрессором. Основная конечная точка: повышение АД через три часа без увеличения дозы вазопрессоров.

В группе ангиотензина II основная конечная точка достигалась лучше: 69,9% против 23,4%, p < 0,001). Частота серьёзных неблагоприятных событий не различалась (60,7% на ангиотензин II и 67,1% на плацебо).

Есть четыре ключевых вопроса по интерпретации этого испытания для клинической практики.

1) Эффективен ли ангиотензин II для подъёма АД у больных с вазодилататорным шоком?

Ответ “Да”. Не удивительно, ангиотензин II выглядит мощным вазопрессором, повышает среднее АД и позволяет снизить дозировки других препаратов.

2) Безопасен ли ангиотензин II? Было 344 больных, ангиотензин II безопасно применялся у больных с дистрибутивным шоком, уже получающих вазопрессор в значимой дозе. Хотя есть оговорки.

Исследователи предприняли особые усилия, чтобы не включать больных с низким сердечным выбросом, то есть безопасность ангиотензина II у больных с дистрибутивным шоком и низким сердечным выбросом не проверена. Другой мощный вазопрессор, неселективный ингибитор синтетазы оксида азота 546C88, если применялся как первичный вазопрессор, летальность у больных с септическим шоком повышал.

Описано, что больные с СИ ≤ 3 л/мин/кв.м особо не переносят высокие дозы этого препарата.

3) Может ли ангиотензин II стать альтернативой другим препаратам, применяющимся для повышения АД у больных с вазодилататорным шоком?

Это испытание не было сравнением лоб-в-лоб с другими препаратами, поэтому ответ неизвестен и нужны новые испытания. Ангиотензин II является чистым вазопрессором, он может быть подходящим препаратом для монотерапии септического шока, если сократительная способность сердца не пострадала.

4) Становится ли больным лучше от ангиотензина II? (то есть имеет ли практическое значение для больных конечная точка исследования).

Хотя интуитивно кажется, что восстановить хорошее АД есть императив в лечении шока, мы должны предостеречь читателя от каких-либо выводов по лучшей летальности в группе ангиотензина II (46% летальность на ангиотензине II и 54% на плацебо, P = 0,12).

Исследование недостаточно мощное для этой конечной точки, нулевая гипотеза не может быть отброшена. Кроме того, мы ожидаем, что если вазопрессор снижает летальность, это должно быть вследствие снижение недостаточности функции внутренних органов (то есть благодаря предотвращению гипоперфузии органов), а различия по полиорганной недостаточности в этом исследовании не наблюдалось.

Однако, мы признаём, что мало хороших данных по летальности в зависимости от применяемых в клинической практике вазопрессоров мало.

Всегда считалось достаточным, чтобы вазопрессоры поднимали АД.

Обещания нового класса вазопрессоров привлекательно, результаты испытания ATHOS-3 ободряют.

Однако нужно хорошо подумать, для каких больных их лучше применять, особенно с учётом скорости, с которой эти препараты идут в практику. Есть важные вопросы, которые ждут ответов, необходим анализ в подгруппах и соответствующие сравнения.

Источник:

Angiotensin II for the Treatment of Vasodilatory Shock — Promise and Caution

R. Phillip Dellinger, M.D., and Stephen Trzeciak, M.D., M.P.H.

N Engl J Med 2017; 377:486-487August 3, 2017DOI: 10.1056/NEJMe1706903

Краткие сведения о самом испытании:

ATHOS-3

На деньги компании. Писал профессионал, нанятый на деньги спонсоров.

Критерии включения:

18 лет и старше

вазодилататорный шок (низкое АД) несмотря на инфузию 25 мл/кг жидкости в предыдущие 24 часа.

При этом СИ > 2,3 л/(кв.м мин) или сатурация крови в центральной вены > 70% + ЦВД > 8 мм рт.ст., Ср.АД 55-70 мм рт.ст.

Высокие дозы вазопрессоров = более 0,2 мкг/кг в мин. , минимум 6 ч. но не более 48 ч.

Критерии исключения: ожоги > 20% поверхности тела, острый коронарный синдром, бронхоспазм, печёночная недостаточность, ишемия брыжейки, острое кровотечение, нейтрофилов < 1000 куб.мм, больные на ЭКМО, или на высоких дозах глюкокортикоидов.

Методика:

рандомизация 1:1 либо на синтетический человеческий ангиотензин II (LJPC-501) либо на плацебо (ф.р-р). Инфузия с 20 нг (нанограмма) ангиотензина на килограмм веса в мин, в первые три часа титровался до Ср.АД 75 мм рт.ст., максимум дозы при этом 200. Дозы стандартных вазопрессоров не менялись. По истечении 3 ч 15 мин дозы ангиотензина (плацебо), стандартных вазопрессоров подбирали так, чтобы СрАД было 65-75 мм рт.ст. Если в первые три часа приходилось повышать дозу стандартных вазопрессоров, больного признавали неответчиком.

Давление вычисляли по среднему результату трёх измерений: на 2:45, 3, 3:15 часов.

Результаты:

С мая 2015 по январь 2017, в 75 ОРИТ в Северной Америке, Австралазии и Европе. После скрининга 404 больных включили 344, из них не получили ангиотензина / плацебо 23 (чаще всего в результате быстрого улучшения состояния, отказа, быстрого ухудшения или по решению лечащего врача). Всего 163 на ангионтензин и 158 на плацебо. Причиной шока чаще всего был сепсис (259/321 = 80%).

По основному исходу: на ангионтензине лучше, достигли целевого СрАД 69,9 против 23,4% (ОШ 7,95; 95% ДИ 4,76-13,3).

В первые 48 ч. значимо меньше в группе ангиотензина средние дозы стандартных вазопрессоров, лучше подсчёт по кардиоваскулярным показателям SOFA через 48 ч. Ответ был лучше у больных, получавших норадреналин менее 0,5 мкг/кг мин. По осложнениям разницы не было, тахиаритмии, дистальная ишемия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий не различались по частоте. Умерло к 7 дню всего 47/163 (28,8%) на ангиотензине и 55/158 (34,8%) на плацебо (ОР 0,78 95%ДИ 0,53-1,16,  P = 0,22), соответственно 46,0% и 53,8% к 28 дню,P = 0,12, т.е. различия в летальности статистической значимости не имели.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *